Er worden miljarden in geïnvesteerd en de techniek kan volgens sommigen de Nobelprijs winnen. De Wageningse onderzoeker John van der Oost is één van de pioniers achter Crispr, een technologie die genetische ziektes kan genezen. Hij is blij met alle aandacht, maar ook bezorgd. Wordt Crispr juist gebruikt? En wat gebeurt er met de patenten?
Het zijn ongewone weken voor John van der Oost. Allerlei media willen hem spreken. Zijn werkgever Wageningen Universiteit, die dit voorjaar 100 jaar bestaat, geeft bij haar jubileum veel aandacht aan zijn ontdekking. Die aandacht is er niet voor niets. Crispr wordt gezien als één van de belangrijkste wetenschappelijke doorbraken van de afgelopen jaren.
Door Crispr aan het werk te zetten in een cel kunnen kleine stukjes van het DNA worden aangepast. Het kan bijvoorbeeld gebruikt worden om erfelijke ziektes bij mensen te genezen. De eerste medische testen zijn al in volle gang. Zo werd Crispr eind vorig jaar uitgeprobeerd op het bloed van een man met het syndroom van Hunter, een zeldzame, soms dodelijke ziekte waarbij het lichaam bepaalde suikers niet afbreekt. Ook loopt er een test op 18 kankerpatiënten waarbij hun afweercellen zo worden gemanipuleerd dat ze hun kankercellen vernietigen. De techniek kan in theorie ook worden gebruikt om het DNA van embryo’s zo aan te passen dat erfelijke ziektes, zoals de spierziekte Duchenne, niet meer kunnen worden doorgegeven op hun kinderen. Alles bij elkaar zijn er nu al zo’n 20 Crispr-tests op mensen gaande.
Het brede scala aan mogelijkheden roept ook maatschappelijke vragen op. Is Crispr een biowapen? Worden de kinderen van de toekomst straks ontwikkeld in een lab, waarbij ze de ideale genetische eigenschappen krijgen ingebouwd?
Van der Oost (60) wordt soms kribbig van zulke vragen. ‘We kunnen hiermee nieuwe medicijnen maken. Maar waarom steeds weer alleen de negatieve scenario’s benadrukken?’ Het stoort de hoogleraar microbiologie dat media Crispr zo vaak als ‘iets engs’ presenteren, zonder daarbij de schoonheid en de kansen te laten zien.
Op zijn kantoor in Wageningen demonstreert hij hoe Crispr werd ontdekt en hoe dit systeem heel gericht genen knipt, zodat DNA gerepareerd kan worden (zie kader: De ontdekking van Crispr). De microbioloog praat snel en met een aanstekelijk enthousiasme. Toch is ook Van der Oost soms ook bezorgd. Want hoewel hij gelooft dat zijn droombeeld uit kan komen en Crispr straks ziektes als kanker gaat genezen, ziet hij ook gevaren.
Collega’s bij andere universiteiten onderschrijven deze zorgen, zoals hoogleraar Annemieke Aartsma-Rus van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Ze is bang dat Crispr te veel gehypet wordt. De aandacht die het nu krijgt, wekt volgens haar ook de verkeerde verwachtingen.
‘In Engeland zijn er al patiënten met spierziekten die de standaardzorg met vervelende bijwerkingen weigeren, terwijl die bewezen hun ziekteproces vertraagt. Ze denken namelijk dat Crispr hun problemen over een paar jaar toch wel oplost’, vertelt ze tijdens een bijeenkomst over Crispr van het VPRO-programma Tegenlicht. ‘Maar op zo’n oplossing voor spierziektes moeten we met een beetje pech nog twintig jaar wachten. En misschien lukt het helemaal niet. Hoe gaan we er bijvoorbeeld voor zorgen dat Crispr genoeg spiercellen in het lichaam kan creëren? En we moeten niet vergeten dat patiënten vaak al veel spierschade hebben opgelopen op het moment dat de Crispr-behandeling wordt toegepast: die schade wordt niet ongedaan gemaakt door het corrigeren van een genfout.’
‘Als we medicijnen veilig willen gebruiken, moeten we heel zeker weten dat het gen dat we knippen niet ook nog elders in de genetische code voorkomt’
Daarnaast werkt de techniek zelf nog niet perfect. Met een Crispr-systeem wordt heel gericht een stukje DNA weggeknipt, maar sommige stukjes DNA kunnen twee keer voorkomen. Het Crispr-systeem zou dus zomaar ook het verkeerde gen kunnen wegknippen en zo voor schade elders in het lichaam kunnen zorgen. Ook John van der Oost is zich bewust van dit risico. ‘Als we medicijnen veilig willen gebruiken, moeten we heel zeker weten dat het gen dat we knippen niet ook nog elders in de genetische code voorkomt. Maar dat is mogelijk. We moeten dan alleen de hele genetische code van een individu in kaart brengen en controleren of dat stukje DNA ook nog ergens anders aanwezig is. Zoiets wordt steeds goedkoper. Er is al een bedrijf dat dit voor $1000 doet.’
Nee, Van der Oost denkt niet dat het de knip-en-plaktechniek op zichzelf is die in de toekomst beperkingen oplegt. Problematischer is volgens hem dat we van veel genen nog helemaal niet weten wat ze precies doen. Crispr kan voorlopig dus alleen nog gebruikt worden om het beperkte aantal genen waarvan we de functie wel kennen aan te passen. Dat gaat overigens al wel om meer dan 6000 verschillende ziektes.
Ook is het nog heel lastig om de Crispr bij elke cel te brengen, zodat de gewenste verandering ook overal in het organisme optreedt. ‘Zo kun je Crispr bijvoorbeeld toepassen om een embryo te genezen van een erfelijke ziekte. Maar dat zal in de praktijk nog lastig gaan, want dan moet je zeker weten dat alle cellen in het embryo op de gewenste manier zijn aangepast. Ik sprak laatst een stamcelonderzoeker en die liet mij weten dat dit nog verdraaid lastig is’, vertelt Van der Oost.
Los van de technische beperkingen ziet Van der Oost geen ethisch bezwaar om Crispr voor het menselijk lichaam in te zetten. Ook wanneer het gerepareerde DNA daarna wordt doorgegeven aan volgende generaties. ‘Als het allemaal goed werkt, moet dat toch gewoon kunnen? Het is vooral belangrijk dat je het foutloos doet. Als je dat kunt doen, zie ik het fundamentele verschil niet tussen dit en bijvoorbeeld embryoselectie wat nu al af en toe gebeurt.’
Einstein
Voor andere zaken dan het bestrijden van ziektes wil Van der Oost zich niet inzetten. Maar waar legt hij de grens? ‘Dat is een lastige. Iemand die slecht ziet, weer beter laten zien? Nou je hebt bij sommige mensen dat rond het veertigste levensjaar de ogen verkalken. Dat is heel naar, daar zou ik Crispr wel voor willen gebruiken. Maar iemand Crispr geven die anders een bril nodig had? Tja, waarom ook niet? Ik denk dat het wel moet kunnen. Maar iemand een andere kleur ogen geven of dat soort flauwekul, daar zit ik niet op te wachten. Tegelijkertijd denk ik dat je het ook niet tegen kunt houden. Mensen hebben er geld voor over, dus ergens in de wereld zal het gaan gebeuren. Dat moeten ze dan zelf weten, ik ga me er in elk geval niet voor inzetten.’
Van der Oost wil graag een maatschappelijk debat over de mogelijkheden en grenzen van Crispr. Met de afwijzende houding van milieuorganisatie Greenpeace heeft hij overigens wel moeite. ‘Het is een techniek die de wereld zo veel beter kan maken, maar Greenpeace wil daar niet over nadenken. Ze maken iedereen alleen maar bang. Maar zodra je dan vraagt: kun je één concreet voorbeeld noemen waarbij dit echt gevaarlijk is, dan is het stil. Ik vind die houding belemmerend voor het maatschappelijke debat. Ik ben heel erg voor Greenpeace als het gaat om het beschermen van walvissen, maar hier echt niet.’
‘We moeten dit niet aan wetenschappers alleen overlaten, andere groepen in de maatschappij moet ook mee kunnen praten’
Volgens Annelien Bredenoord, hoogleraar ethiek van biomedische innovatie aan de Universiteit Utrecht, zijn nieuwe technieken als Crispr niet tegen te houden. ‘Het gaat er vooral om dat de nieuwe technieken in goede banen geleid worden.’ Dat kan volgens haar het beste als het ethische debat over de ontwikkeling tegelijkertijd plaatsvindt met de ontwikkeling zelf. ‘We moeten dit niet aan wetenschappers alleen overlaten, andere groepen in de maatschappij moet ook mee kunnen praten. Als je wacht tot wetenschappers al iets gemaakt hebben, dan ben je te laat.’ Nieuwe regelgeving voor Crispr-medicijnen die niet worden doorgegeven aan volgende generaties is volgens haar niet direct nodig. ‘Daarvoor biedt de huidige regelgeving omtrent de ethiek van medisch wetenschappelijk onderzoek al voldoende mogelijkheden.’
Toepassingen in de kiembaan, dus bijvoorbeeld het gebruiken van Crispr in embryo’s, hebben volgens haar wel meer debat, onderzoek en uiteindelijk nieuwe regelgeving nodig. Nu is die toepassing in Nederland nog helemaal verboden. Persoonlijk vindt Bredenoord, die ook Eerste Kamerlid is voor D66, dat er al meer onderzoek moet kunnen plaatsvinden met embryo’s dan tot nu toe is toegestaan. In de huidige coalitie, met het CDA en de ChristenUnie, is hier echter geen overeenstemming over, dus voorlopig verandert de regelgeving niet. ‘Ik kan daar voor nu mee leven: politiek is compromissen sluiten.’
Publiek debat of niet, het bedrijfsleven investeert al miljarden in Crispr. Medicijnfabrikanten als Novartis, GlaxoSmithCline, MSD en Bayer voeren op dit moment toegepast onderzoek uit naar allerlei toepassingen van Crispr. Zo kijkt Novartis hoe Crispr medicijnen tegen kanker effectiever kan maken en werkt Bayer in een joint venture aan medicijnen die bijvoorbeeld bij bepaalde bloedziekten kunnen helpen. In deze joint venture alleen al is $335 mln gestoken.
‘Ik zou het heel erg vinden als we mensen straks wel beter kunnen maken, maar het niet gebeurt omdat patiënten de medicijnen niet kunnen betalen’
Over wie de eigenaar van de Crispr-patenten is, wordt overigens hard gesteggeld. Diverse partijen hebben allerlei deelpatenten en het is nog altijd onduidelijk wie precies de rechten heeft op welk deel van de techniek. Van der Oost speelt in die strijd een bescheiden rol. Pas toen een medewerker hem vertelde dat het DNA-knippende systeem gebruikt zou kunnen worden om DNA te veranderen, werd een patent ingediend. Dat patent heeft bovendien slechts betrekking op andere systemen (Cascade en Cpf1) dan het nu veel gebruikte Cas9.
Van der Oost maakt zich nog het meeste zorgen om wat er straks met het intellectuele eigendom van Crispr gebeurt. Veel patenten zijn eigendom van het Broad Institute, een instituut opgericht door de universiteiten MIT en Harvard. Ook een deel van de patenten van Van der Oost worden door deze organisatie beheerd: de Nederlandse hoogleraar krijgt slechts een percentage van de inkomsten daaruit. ‘Die universiteiten daar hebben zoveel expertise in het aanvragen beheren van intellectueel eigendom en weten ook precies hoe je dat juridisch aan moet pakken. Wij dachten bij Wageningen U&R: we kunnen maar beter met hen samenwerken dan de strijd aan gaan. Dat verlies je dan toch op juridische expertise.’
Veel patenten worden momenteel gebruikt door Editas, een bedrijf opgericht door Amerikaanse Crispr-onderzoekers. ‘Gelukkig hoor ik van mijn collega’s in Boston dat zij daar ook willen dat de techniek vooral breed toepasbaar is en licentiekosten niet te hoog mogen worden. Maar achteraf gezien hadden we dat misschien beter contractueel vast moeten leggen.’
Want tegelijkertijd schrikt Van der Oost wel hoe gemakkelijk investeerders, waaronder Bill Gates in 2015, geld in de techniek steken. ‘Editas heeft al een paar investeringsrondes van $100 mln achter de rug. Alles bij elkaar wordt het bedrijf nu al gewaardeerd op $1,5 mrd. Die investeerders stoppen hun geld er niet zomaar in, zij willen rendement boeken. Ik zou het heel erg vinden als we mensen straks wel beter kunnen maken, maar het niet gebeurt omdat patiënten de medicijnen niet kunnen betalen.’
Voor de Wageningse microbioloog John van der Oost begon de ontdekking van Crispr bij toeval. In 2005 verdedigde één van zijn promovendi zijn proefschrift. In de promotiecommissie zat de Amerikaans-Russische onderzoeker Eugene Koonin, die onderzoek deed naar bacteriën.
‘Hij vertelde dat de bacteriën een stuk repeterend DNA hadden, de zogenaamde Crispr. Tussen de repeterende stukjes DNA bevonden zich fragmenten virus-DNA. Wat was dit precies? Een archief met virusinformatie misschien?
Na afloop van de promotie dacht Van der Oost nog eens na over de ontdekking van Koonin. Hij had net een Vici-onderzoeksbeurs van € 1,2 mln binnengehaald en besloot een deel van zijn geld te gebruiken om de vondst van zijn collega nader te onderzoeken.
Dit bleek een gouden zet. Enkele jaren later ontdekte hij met zijn collega’s een afweermechanisme waarmee een bacterie zich kan verdedigen tegen virussen. Het bleek dat de onderzochte bacterie (E. coli) kleine stukjes genetische informatie van virussen in het eigen DNA had opgeslagen: als ware het een soort virusdatabase. Achter die kleine stukjes virusinformatie staat steeds een instructie: vermoedelijk zoiets als ‘haal dit weg’.
Van der Oost beschreef dit systeem en wist het in te bouwen in een andere bacterie, die niet over dit systeem beschikte. Hij had meteen door dat dit een belangrijke ontdekking was en wist dit in augustus 2008 in het gezaghebbende tijdschrift Science te publiceren.
Maar dat de vondst zo belangrijk zou worden, besefte hij pas in 2011. Toen bedacht zijn medewerker Stan Brouns dat met Crispr ook DNA aangepast kan worden. Samen dienden ze een patent in voor de schaar Cascade. Niet lang daarna ontdekten Amerikaanse onderzoekers een andere variant op het Crispr-systeem; de schaar Cas9. Deze schaar kan ook in andere groepen organismen geplaatst worden, zoals planten en mensen. Toen besefte Van der Oost dat CRISPR heel groot kon worden.
Als het aan de VSOP, de koepelorganisatie voor zeldzame ziekten, ligt, wordt CRISPR straks ook gebruikt bij erfelijke aandoeningen. Ziektes zoals de taaislijmziekte en de oog- en oorziekte syndroom van Usher hoeven dan, dankzij de techniek, niet langer aan het nageslacht te worden doorgegeven.
De VSOP (Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties) hoopt dat het straks niet langer bij voorbaat verboden is de techniek te gebruiken bij ivf (in-vitrofertilisatie), waarbij eicellen kunstmatig worden bevrucht. ‘Nu we technieken als Crispr hebben, kunnen we niet meer zeggen dat het hebben en doorgeven van een genetische ziekte gewoon domme pech is’, laat directeur Cor Oosterwijk weten. ‘We kunnen de natuur straks niet langer de schuld geven, .’
Nieuwe technieken zijn volgens Oosterwijk niet vrij van risico’s. En die moeten volgens hem serieus genomen worden. ‘Maar laten we wel wezen: nu lopen sommige mensen het risico een vreselijke ziekte gewoon door te geven aan hun kinderen.’
Volgens de vereniging, die de belangen van 70 patiëntenorganisaties rondom een zeldzame ziekten als HES en ALS behartigt, besteden beleidsmakers te veel aandacht voor de bijverschijnselen van nieuwe interventies. ‘Ze verzuimen om het af te zetten tegen niets doen. Sleutelen aan DNA van het embryo mocht tot nu toe niet, omdat het niet veilig genoeg was. Met Crispr is het dat nu wel aan het worden.’
Soms loopt de maatschappelijke discussie volgens hem te veel voor op de wetenschappelijke ontwikkeling. ‘Dat kan tot angstbeelden leiden als die discussie niet gebaseerd is op de feitelijke mogelijkheden.
Oosterwijk bepleit daarnaast vooral individuele vrijheid. ‘Los van het belang van de gezondheid van het kind kan men ethische bewaren hebben tegen het genetisch ‘genezen’ van een embryo. De één moet zijn ethische overtuigingen niet op kunnen leggen op de ander.’
